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    从阿托伐他汀到阿哌沙班

    特色原料药领域群星璀璨

    时间:2020/12/28 14:30:51 作者:雷光宇 来源:中国医药报

    全球“重磅级”药物专利到期后,仿制药的快速发展会带来原料药及中间体需求的爆发式增长,如20世纪90年代开始畅销的奥美拉唑等产品,带给印度药企巨大的收益,并形成了“特色原料药”的概念和模式。

    近年来,在全球重磅级药物中,销售额排名靠前的基本上都是生物制品,价格高昂是导致这一结果的重要因素。但从数量上看,以化学合成为主的小分子药物依然是全球用药规模最大的主力产品。其中包括不少新开发上市且销售金额迅速增长,达到“重磅级”规模的小分子药物。

    事实上,从20世纪90年代的奥美拉唑,到2003年以后热度持续时间最长的“他汀类”药物,以及氯吡格雷、索非布韦、来那度胺、“替尼类”“沙班类”等,明星产品不断出现。每款明星产品都引领着临床用药的发展,且在专利到期后,其通用名药物市场规模迅速扩大,成为使用范围更广、生命力更强的药物。其中,规模高达上百亿美元的代表产品当属阿托伐他汀、氯吡格雷,以及阿哌沙班。

    21世纪,我国制药行业实力快速提高,围绕他汀类、普利类、沙坦类、培南类等产品,涌现出海正药业、华海药业等一批具有代表性的特色原料药生产企业。随着他汀类、沙坦类等“老一辈”经典“特色原料药”产品规模放大并逐渐褪去高附加值的特征,新涌现出的“替尼类”“沙班类”等明星产品令人瞩目。

    阿托伐他汀——铸就经典

    调节血脂、预防和治疗心血管疾病,是近30年来全球医药领域研究和应用热点。降低胆固醇类药物早已是全球市场销售额最大的治疗类别,他汀类药物的问世,被称为20世纪后期心血管类药物发展史上的又一里程碑。在全球医药研发前沿,对各种新的靶点和作用机理的研究如火如荼,但他汀类药物仍是当前和未来较长时间的主力品种。特别是全合成类产品阿托伐他汀,已成为全球仿制药厂家“瞄准”的重点品种。

    阿托伐他汀是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞公司共同开发的他汀类血脂调节药物,1997年在英国率先上市,是历史上第一个单品种销售额逾百亿美元的药品,并曾经连续7年保持年销售100亿美元以上的业绩。其全球专利在2009年陆续到期后,原研药的销售额迅速被仿制药所取代,目前仍是全球规模最大的调脂药产品,其全球原料药需求达上千吨规模。

    阿托伐他汀全球专利在2009年陆续到期后,我国该品原料药、中间体产业迎来高速发展时期,生产规模快速增长,出口产品以中间体为主;出口规模迅速突破百吨,2011年达到200多吨,2014年突破600吨,2015年达到800多吨,2018年各种原料药、中间体合计出口突破1000吨,出口金额达1亿多美元,2019年与2018年基本持平。

    虽然我国阿托伐他汀原料药、中间体合计出口规模已突破1亿美元,且主要出口到印度,但与此相对应,印度的阿托伐他汀仅API的出口规模就达到1.26亿美元,制剂出口更是达到1.6亿美元。目前,该产品市场已处于平稳期,对于我国企业来说,未来的机会主要在于挖掘下游制剂发展潜力,提高产品附加值。

    氯吡格雷——蓬勃发展

    氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同开发并获批上市的口服抗凝药,作用机理为抑制ADP诱导的血小板凝集;1998年在美国和欧洲上市,商品名为波立维,上市第三年(2000年)其销售额即超过10亿美元,随后一路飙升,成为又一个百亿美元规模的品种,在急性冠状动脉综合征(ACS)等相关疾病治疗领域地位牢固。

    氯吡格雷的专利于2012年到期,在该品全球通用名市场上印度企业优势明显。印度氯吡格雷制剂和原料药出口额2019年为1.3亿美元,2020年前9个月则接近1.2亿美元。我国该品出口主要集中于原料药和中间体,但规模较小,两者合计为3100多万美元,未来具有较大增长空间。

    从同类产品来看,目前氯吡格雷的主要竞争替代产品是替格瑞洛。替格瑞洛是英国阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。

    替格瑞洛于2010年12月获得欧盟批准,2011年7月20日被美国FDA批准上市,商品名为Bril inta。2012年11月22日在我国获批上市,商品名为倍林达。其在我国的化合物专利2019年到期,晶型专利2021年到期,深圳信立泰已挑战专利成功并在国内上市仿制药。目前替格瑞洛已进入仿制药快速发展时期,我国的原料药和中间体也已迅速进入全球市场。

    替格瑞洛已被欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会指南等推荐用于ACS患者的治疗。其中,ESC更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前,即:在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。可以预测,替格瑞洛对氯吡格雷的临床应用和市场地位已形成挑战,替代趋势明显,将有望成为下一代明星产品。

    阿哌沙班——新的期待

    “沙班类”药物是针对凝血因子Xa开发的一系列高效抗凝药物,截至2018年5月,美国FDA已批准4个“沙班类”药物上市。其中,阿哌沙班的全球市场业绩增长迅猛,2019年突破百亿美元关口,位列整体排行榜第二位,成为继阿托伐他汀、氯吡格雷之后又一个销售额突破百亿美元的小分子化学药。而更早上市的利伐沙班,则以68亿美元的业绩排在第十位(小分子化学药中排第四名)。

    阿哌沙班由BMS与辉瑞联合开发,商品名艾乐妥,2012年12月获美国FDA批准上市,于2013年进入我国市场,并在2017年进入医保药品目录。阿哌沙班主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者,预防静脉血栓栓塞事件发生。该品专利将在2022年到期,但2019年其中国专利被判定无效后,很快就有江苏豪森(首仿)、正大天晴等企业的仿制药获批上市。截至2020年11月,已有6家机构获得仿制药批文。

    与国际市场不同的是,阿哌沙班原研药在我国上市后,销售规模一直没有大的增长,整体上被先前上市的利伐沙班所压制。而2019年国产品牌进入市场后,增长迅猛,已完全超越原研药成为该市场增长的主要动力。同样,我国阿哌沙班中间体也发展迅速,延续过去的中间体供应印度的模式是必然的第一步。但与之前的他汀类药物等不同的是,我国开展仿制药质量与疗效一致性评价,特别是带量采购后,该品国产制剂的质量和价格竞争力都有了很大的提升;阿哌沙班国内专利挑战成功,赢得了时间上的优势,为国产阿哌沙班制剂进入国际市场带来更乐观的期待。

    从印度阿哌沙班出口统计数据来看,目前其市场规模还很小,2020年前9个月出口不到200万美元;我国的中间体及原料药出口规模则达1000多万美元,重点生产企业有凯莱英、江西同和、浙江奥翔、浙江天宇。

    在各“重磅级”药物专利到期后,在仿制药制剂及原料药方面,印度一直都注重抢占国际主流市场;而在中间体方面,我国药企则往往在第一时间成为主要供应方。从具体厂家来看,对于阿托伐他汀和氯吡格雷,印度企业Dr. Reddy's在原料药和制剂上都表现突出;我国企业浙江乐普药业拥有最完善的阿托伐他汀产业链和最大的内外销规模,美诺华在氯吡格雷原料药方面有较大优势。

    在国内市场,深圳信立泰最早于2000年就抢仿上市了氯吡格雷并迅速占领市场,且其产品通过了欧盟认证。另外,石药集团和华海药业的氯吡格雷也获得了美国FDA批准。

    伴随我国仿制药质量和疗效一致性评价、带量采购等政策的实施,我国药企在特色原料药、制剂的质量和价格成本方面都拥有了一定的优势,国际市场竞争力大大提升。



    作者:雷光宇 来源:中国医药报
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