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    鼓励企业技术创新 强调持有人主体责任

    我国首部专门针对药品上市后变更文件发布

    时间:2021/1/19 12:25:07 作者:陈燕飞 来源:中国医药报

    □ 本报记者 陈燕飞

    1月13日,国家药品监督管理局发布《药品上市后变更管理办法(试行)》(以下简称《办法》),加强药品上市后变更管理。

    这是我国首部专门针对药品上市后变更设置的规范性文件。《办法》紧扣《疫苗管理法》和新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》的立法宗旨和有关规定,进行制度衔接,明确药品上市后变更的管理要求,规定由药品上市许可持有人(以下简称持有人)承担药品上市后变更的主体责任。

    鼓励依法依规变更

    制药技术与科技进步和工业发展息息相关,新技术、新方法、新科技成果的不断应用必然带来药品上市后变更。药品上市后变更贯穿药品全生命周期。

    “企业主动变更和被动变更的情况都会发生,应该科学合理看待变更。”中国药科大学国家药物政策和医药产业经济研究中心执行副主任邵蓉表示。据浙江省药监局副局长邵元昌介绍,2019年浙江省共受理企业变更申请1100件。《办法》对药品上市后变更的态度鲜明,鼓励依法依规变更。《办法》第三条指出,持有人应主动开展药品上市后研究,实现药品全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果,不断改进和优化生产工艺,持续提高药品质量,提升药品安全性、有效性和质量可控性。

    在药品上市许可持有人制度全面实施背景下,《办法》明确,持有人是药品上市后变更管理的责任主体,应建立药品上市后变更控制体系,制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求,结合产品特点,经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。《办法》特别指出,药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。对此,江苏省药监局药品安全总监于萌深表赞同:“企业对自己的产品最清楚,对变更也最清楚,理应是变更的责任主体。”浙江医药股份有限公司副总裁、质量总监朱金林也表示,持有人理应是变更管理的责任主体。

    对变更实施分类管理

    在具体实践中,药品上市后变更包括持有人变更、生产场地变更、生产工艺变更等多种情形。

    之前的法规文件中规定,生产场地变更,企业内部变更生产场地需提交补充申请,委托生产等生产单位变更由省级药品监管部门审批。生产工艺变更,改变影响药品质量的生产工艺的,需报国家药监局药品审评中心审核批准;对于企业判定不影响药品质量的变更,要求在药品再注册前报省级药监局备案。“之前关于变更的规定散落在不同法规中,企业期待对变更进行统一规范管理。”浙江华海药业股份有限公司总裁助理林丽红表示。

    新修订《药品管理法》对药品上市后变更的管理发生了变化,规定持有人可以转让药品上市许可;对药品生产过程中的变更实行分类管理。

    《办法》将药品上市后变更分为注册管理事项变更和生产监管事项变更。对于注册管理事项变更,根据法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更,分别按照《药品注册管理办法》等有关规定,经批准、备案后实施或报告。对于生产监管事项变更,按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。

    明晰变更管理路径

    在实践中,持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更常常伴随在一起,变更申请路径也不尽相同。《办法》统筹持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更路径,便于持有人实际操作。

    《办法》规定,申请变更境内生产药品的持有人,受让方应在取得相应生产范围的药品生产许可证后,向国家药监局药审中心提出补充申请。转让的药品通过药品生产质量管理规范符合性检查,符合产品放行要求的,可以上市销售。

    药品生产场地包括持有人自有的生产场地或其委托生产企业相应的生产场地。药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增,或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。

    境内持有人或者药品生产企业内部变更以及境内持有人变更生产企业(包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产)的,由持有人向所在地省级药品监管部门提出申请,按要求办理《药品生产许可证》变更后,省级药品监管部门凭变更后《药品生产许可证》对注册批准证明文件相关信息进行更新。境外生产药品生产场地变更,且变更后场地仍在境外的,向药审中心提出补充申请或备案。《办法》要求,生产场地变更后,药品的处方、生产工艺、质量标准等应与原药品一致,持有人应确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。

    此外,药品生产过程中发生的变更,还应按照变更技术指导原则要求进行研究,经批准、备案后实施或报告。药品说明书和标签的变更管理按照相关规定和技术要求进行。原料药上市后变更方面,已经通过审评审批的原料药发生变更的,参照药品上市后变更管理。尚未进入审评程序的原料药发生变更的,可以通过登记平台更新相关资料。

    允许变更类别调整

    《办法》对变更实施分类管理,变更类别的判定自然是各方关注。变更类别的判定与技术指导原则的原则性规定、持有人对变更研究程度以及持有人自身对品种的熟悉程度均密切相关。整体而言,变更类别判定应基于科学研究。《办法》明确持有人是变更类别判定的责任主体。

    《办法》确定了变更管理类别确认的一般原则,即变更管理类别在法律、法规中有明确规定或技术指导原则中已有明确要求的,持有人一般应根据有关规定确定变更类别。由于变更情形千变万化,任何技术指导原则均无法面面俱到。因此,《办法》还指出,变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的,持有人可在充分研究、评估和必要验证的基础上确定变更类别。

    持有人仍无法确定变更管理类别的,可与省级药品监管部门进行沟通,省级药品监管部门应在20日内书面答复,意见一致的按规定实施。对是否属于审批类变更意见不一致的,持有人应当按照审批类变更,向药审中心提出补充申请。对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的,持有人应当按照备案类变更,向省级药品监管部门备案。

    “对变更实施分类管理的本质是控制风险,变更分类判定并非绝对,办法系统全面,有助于持有人和监管部门共同管理风险。”先声药业董事长任晋生表示。《办法》指出,持有人可以调整变更管理类别。从控制风险的角度出发,持有人降低技术指导原则中明确的变更管理类别,或降低持有人变更清单中的变更管理类别的,应与药品监管部门提前进行沟通确认。意见不一致的不得降低变更管理类别。

    充分与实际衔接

    药品上市后变更一直在进行。《办法》充分考虑新旧制度衔接,明确新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前,持有人或生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的变更,或经过批准、再注册中已确认的工艺变更,不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报。再次发生变更的,应按现行变更管理规定和技术要求执行,并纳入品种档案。

    鉴于实际操作中,各种变更可能同时存在。《办法》在政策解读问答中明确可以合并申报各种变更,也可以分开申报。

    针对境外生产药品转境内生产,给予两年过渡期,过渡期内持有人可以仍按照原技术转让程序提交补充申请,也可按照《办法》第十条规定办理。

    考虑到生产实践中企业实施变更时间往往晚于变更批准时间,《办法》针对审批类变更设置原则上不超过6个月的实施过渡期,从而便于企业安排生产计划。

    需要特别指出的是,考虑到可能存在因持有人对变更的认知差异导致的变更分类管理不当现象,《办法》明确药品监管部门发现持有人已实施的变更研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控,或者变更管理类别分类不当的,应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请,同时对已生产上市的药品开展风险评估,采取相应风险控制措施。对于未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告的,按照《药品管理法》相关规定依法处理。

    记者了解到,无论是对变更给予过渡期政策,还是科学看待变更、为合理变更松绑,业界对新的变更办法充满期待,期待合理的变更政策为医药行业注入新的发展活力。

    作者:陈燕飞 来源:中国医药报

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