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    聚焦新时代中药质量难题 加快推进智能制造

    时间:2021/9/4 11:40:23 作者:臧恒昌 高乐乐 来源:中国食品药品网

    中药是我国医药行业中拥有自主知识产权的民族产业。中药的发展要遵循中医药发展规律,传承精华,守正创新。《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》提出,要加快推进智能制造在中药领域的发展,注重中药制造信息化、智能化与工业化的融合。然而,受制于中药制剂本身化学成分复杂性、各操作单元变异来源较多等因素,目前我国中药产业仍存在质量标志物不完善,过程数字化程度低、装备适应性差等关键问题,传统指标检测的工艺操作模式依然难以保证产品质量的均一、稳定、可控,进而导致相同处方、不同厂家、甚至不同批次间产品质量不一。因此,如何有效提高中药制剂质量,将产品质量控制在生产线上,保证中药制剂“均一、稳定”,成为中药现代化、标准化面临的重要攻坚难题。

    紧跟中药发展要求 提高质量竞争力

    随着我国中药产品出口的增加以及中药研究的不断深入,中医药在世界医药体系中占据的地位愈发重要。近年来,国家出台的一系列政策,如《中医药发展战略规划纲要(2016-2030年)》《“健康中国2030”规划纲要》《中医药法》等,对中药产业全过程质量管理体系的建立提出了更高的要求。

    2004年美国FDA发布制药领域的过程分析技术(PAT)指南,将PAT定义为一个通过即时测量原料、过程中物料和过程本身的关键质量和性能属性来实现设计、分析和控制生产的系统,从而实现确保终产品质量的目的;2006年,ICH在Q8(R2)指南中指出PAT是实现药品质量源于设计(QbD)的工具之一。我国在2016年发布的《医药工业发展规划指南》中提出,支持企业建立基于信息化集成的研发平台,开展计算机辅助药物设计、模拟筛选、成药性评价、结构分析和对比研究,提升药物研发水平和效率;采用“过程分析技术”(PAT),优化制药工艺和质量控制,实现药品从研发到生产的技术衔接和产品质量一致性。

    按照《药品生产质量管理规范》有关要求,产品质量的优劣不仅依靠检验方法,更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节,质量源于过程控制水平。因此,管控药品质量与生产过程应当结合中药发展现代化趋势,通过对“性味本源”和“质量源于设计”的融合研究,建立基于疗效物质的现代化智能分析中药生产模式,以提高产品均一性、稳定性和质量过程控制水平为研究思路,改进现有质量标准,提高产品市场竞争力。

    解决卡脖子难题 构建新型制造模式

    针对中药的质量特点和生产特点,中药新型制造模式应该以药物的质量标志物为核心,对药物的功能味和口尝味进行剖析,建设基于性味的在线质量分析体系、新型在线控制方法体系,集成智能化装备、检测技术,实现生产各要素的深度融合,从而提高药物质量水平,保障人民用药安全。具体研究内容包括以下四方面:

    在性味整体观方面,为突破传统的化学成分检测,探究中药质量标志物,建立以疗效为核心的中药性味的智能评价技术,解决以化学成分为导向的质量控制不能全面反映中药性味特色的问题。目前的中药质量评价基本上采用的是基于化学成分的指标性检测技术,但是检测的化学成分是否能够代表药物的生物效应,目前缺乏理论基础支撑。从中药的功效出发,关注中药的本质——性味,在性味整体观方面突破传统的化学成分检测,在中药的功能味和口尝味两个方面探究中药质量标志物,建立以疗效为核心的中药性味的智能评价技术,解决中药评价的本源问题。

    在过程分析技术方面,为突破生产过程中基于操作参数的过程检测技术,实现基于质量标志物和物理参数的多维度、精细化在线分析技术,解决目前应用的在线检测技术难以适应复杂的中药生产过程的问题。目前我国中药质量在线分析手段主要基于过程操作参数,很难真实反应产品的质量属性。即使采用基于关键质量属性的过程分析技术手段,往往也存在背景干扰大、有效信息提取困难、建模手段缺乏等一系列问题。针对生产过程关键质量属性,融合光谱、成像等技术手段,采用可靠性算法实现模型药物生命周期的质量在线智能分析。

    在智能控制方面,为突破简单的比例-积分-微分(PID)控制和通断控制策略,建立前馈、反馈、自学习中药生产控制新策略,解决基于质量参数的实时评价、放行的问题。目前,中药生产过程使用的装备适应自动化、信息化的能力差,从而导致先进的分析手段和控制算法无法实现。通过研究精准的控制算法,研发具有在线分析、智能控制集成功能的智能化设备,奠定连续化生产的基础。

    在连续性生产方面,突破传统的各个单元“各自为战”的情况,实现中药生产过程的系统集成管控,解决“人-机-物”信息互联互通的问题。中药生产的单元性使中药生产过程中的质量相关信息无法传送,形成“信息孤岛”,严重制约了连续化、智能化的信息融合。开展信息融合研究,将PAT、DCS、MES及ERP等技术集成,实现产品信息互联互通,有效揭示产品生产质量传递规律。

    可视化传递质量标志物 实现生产过程稳定可控

    中药生产过程指的是从原料购进工厂到产品入库为止的全过程,一般需要涉及原料质量控制、提取、浓缩、分离、纯化等一序列工艺环节以及对成品的质量评价。由于中药成分及其生产过程复杂,目前很多生产化环节缺乏有效的过程监控分析方法,很难实现生产过程的可视化,进而使得生产工艺很难得到精确控制,导致产品批次间差异较大。传统的质量控制方法大都采用离线分析的方法,即人工采集生产过程样品送至实验室,对一种或者几种化学成分进行含量分析,这种方法通常耗时耗力,且不能全面反映中药性味特色的问题。通过新型制造模式可以克服常规方法的缺点,保证生产过程稳定进行,缩短分析时间,节约分析成本,保障产品质量稳定均一。

    “药材好,药才好”,原药材质量可控是保障最终产品质量稳定的源头。由于经济利益的驱使,市场上鱼目混杂,以次充好、以假乱真的现象屡见不鲜,传统的鉴别方法已经不能满足需求,这给中药材的辨别增加了难度。智能评价技术中药材定性以及定量分析中表现出了独特的优势,包括种属、产地、真伪方面鉴定以及有效成分含量快速测定等方面,同时确认出质量标志物,可为后续生产过程提供数据基础。

    在中药生产过程中,智能分析和控制技术可用于检测提取、分离纯化工艺、浓缩过程等各生产环节、中间体以及成品,实时反映过程状态。生产过程中关键工艺的质量控制之一是对过程中质量标志物成分含量进行快速监测,这有助于解决过程稳定可控的问题,实现质量标志物在生产线中的可视化传递,从而有利于从生产过程和工艺上保障产品成分和疗效的稳定性和可靠性,对中药产品质量升级、风险降低、技术革新具有巨大现实意义。

    因此,通过建设现代中药工业制造新模式,解决传统中药制药行业生产水平较低、工艺粗放、生产设备落后、自动化水平低,污染严重等问题,提高制药行业整体水平,保障药品的质量与安全;推动国内制药机械、自动化技术、在线检测技术和智能机器人技术在中药制造行业的研发和实践,为中药制造行业的绿色智能制造提供示范。

    作者:臧恒昌 高乐乐 来源:中国食品药品网

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