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    分子细胞卓越中心揭示二甲双胍调控PD-L1降解的新机制

    时间:2021/8/24 11:44:02 作者:欧阳波研究组 来源:中国科学院官网

    8月24日,Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员欧阳波研究组的研究成果PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研究发现,酸性磷脂对PD-L1胞质域(PD-L1-CD)的上膜起着重要调控作用,二甲双胍可以竞争性地使PD-L1-CD从膜上解离下来,并进一步影响PD-L1的稳定性。该研究拓展了对于二甲双胍抗肿瘤分子机制的理解。

    细胞程序化死亡配体1(PD-L1)是在肿瘤细胞表面上高表达的配体分子,与T细胞表面细胞程序化死亡受体-1(PD-1)特异性结合后,使T细胞功能受到抑制,影响T细胞的活化、增殖,从而使T细胞失去原有的抗肿瘤杀伤作用。

    近年来,以PD-1/PD-L1通路为靶点的免疫检查点抑制剂研究取得进展。然而,近期研究发现,PD-L1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表达,还大量存在于肿瘤细胞的循环内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞会释放富含PD-L1的外泌体,对细胞膜表面失活的PD-L1进行补充和更新,导致PD-L1的抗体药物无法有效地抑制不断更新的PD-L1从而失效。最新的研究发现,PD-L1-CD存在各种翻译后修饰,并在调控PD-L1稳定性和表达水平方面起着关键作用。以PD-L1-CD为靶点,可以从体内将PD-L1降解,彻底清除肿瘤细胞表面和内部的PD-L1,是更有效的阻断策略。因此,了解PD-L1的降解调控机制,将提供更多的特异性针对PD-L1的免疫疗法。

    本研究中,科研人员使用核磁共振和生化技术,发现PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情况下,N端会与膜贴合。其中,近膜区的三个精氨酸(R260、R262和R265)通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂结合,这对PD-L1-CD与膜的相互作用较为关键。当PD-L1-CD包埋于细胞膜中时,会阻断翻译后修饰和下游降解通路,使细胞表面的PD-L1更稳定,增加PD-L1的表达。突变R260、R262和R265三个精氨酸,会影响PD-L1-CD和细胞膜的相互作用,从而增强PD-L1的泛素化,加速其降解。核磁滴定和细胞实验进一步发现,II型糖尿病药物二甲双胍可以竞争性破坏PD-L1-CD和酸性磷脂的静电作用,从而达到降低PD-L1表达的效果。研究显示,酸性磷脂是细胞膜的组成成分,参与调控PD-L1稳定性和降解。该研究提出了新的二甲双胍调控细胞中PD-L1水平的机制,并为以PD-L1为靶点的相关免疫疗法提供了新思路。

    研究工作得到中科院和国家自然科学基金委员会的支持。

    作者:欧阳波研究组 来源:中国科学院官网

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